החוקר שפורט על כלי הדם

הגוף של כל אחד מאיתנו מכיל אלפי קילומטרים של כלי דם, שתפקידם העיקרי הוא לדאוג לאספקת חמצן לתאי הגוף. רשת כלי הדם מתפתחת ומשתנה כל הזמן, למשל כשאנו גדלים, כשאנו מחלימים מפציעה שפגעה באספקת הדם, או כשאנו מוספים מסת שריר. איך הגוף יודע שהוא צריך להצמיח כלי דם חדשים ברקמה מסוימת? ואיך אפשר להשתמש בידע על צמיחתם של כלי דם חדשים כדי לעודד הזרמת דם ברקמות הזקוקות לכך או לחילופין למנוע אספקת דם במקומות מסוימים כמו גידולים סרטניים? זה תחום המחקר העיקרי של פרופ' אלי קשת מבית הספר לרפואה באוניברסיטה העברית בירושלים, חתן פרס ישראל במדעי החיים לשנת תשפ"א (2021). הפרס הזה מצטרף לשורה ארוכה של פרסים שהוענקו לו בשנים האחרונות, בהם פרס א.מ.ת (2006), פרס רוטשילד (2014) ופרס Benditt היוקרתי מטעם האגודה הצפון אמריקאית לביולוגיה של כלי דם (2015). "זו הרגשה נהדרת לקבל את הפרס היוקרתי הזה, משום שהוא מבטא הערכה של עמיתים המצויים בתחום", אמר קשת לאתר מכון דוידסון. "זה מרגש מאוד".

נגיפים וסרטן

קשת, יליד 1945, עשה את התואר הראשון, השני והשלישי באוניברסיטה העברית בירושלים. בעבודת הדוקטורט חקר את מנגנון ייצור החלבונים בתא ובפרט את הקשר בין הריבוזום, שאחראי על הרכבת החלבונים לבין מולקולת tRNA שאחראית להביא אליו את אבני הבניין. ב-1975, לאחר הדוקטורט, נסע להשתלמות באוניברסיטת ויסקונסין אצל הווארד טמין (Temin), חתן פרס נובל לרפואה, שם עסק בחקר רטרו-וירוסים, נגיפים בעלי מנגנון ייחודי המאפשר להם להעתיק רצף גנטי מ-RNA ל-DNA, בכיוון ההפוך מהתהליך המקובל בטבע.

בשובו ארצה מונה לחבר סגל בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית, שם עסקו מחקריו בטרנספוזונים, מקטעים גנטיים ה"מדלגים" ומשנים את מיקומם בגנום, ובעיקר ברטרו-טרנספוזונים, שבעת הדילוג גם מועתקים ל-RNA ואז חזרה ל-DNA, והם מעורבים בתהליכם סרטניים מסוימים. לאחר כעשור של מחקר בתחום הזה, בעקבות תגלית מקרית הקשורה להתפתחות כלי הדם, החליט קשת לשנות תחום, ולחקור את גורם הגדילה של כלי הדם. "הבנו שזה תחום מאוד מאתגר, והיה ידוע עליו מעט מאוד", הסביר קשת.

הכל מתחיל בחמצן

החלבון המכונה Vascular Endothelial Growth Factor (גורם גדילה של אנדותל של כלי דם), או בקיצור VEGF, התגלה כבר ב-1970 במחקרים של ג'ודה (יהודה) פולקמן (Folkman), שניסה להבין כיצד גידולים סרטניים מצליחים להצמיח כלי דם חדשים. עם השנים התברר כי הרקמות הזקוקות לאספקת דם מפרישות VEGF, וכלי הדם החדשים, המנצים מתוך כלי דם קיימים, צומחים לכיוון האזור שבו יש ריכוז גבוה של VEGF. אבל מה המנגנון הגורם לרקמה להפריש VEGF? כאן הייתה פריצת הדרך הראשונה של קשת בתחום, שהראה במאמר בכתב העת Nature כי בין התהליכים המופעלים כשתאים סובלים ממחסור בחמצן, הם גם מייצרים ומפרישים VEGF, הגורם לכך שכלי דם יצמחו במהירות ויספקו חמצן לרקמה הסובלת.

אלי קשת מסביר בקצרה על עבודתו בסרטון לרגל קבלת פרס א.מ.ת, 2006:

במחקרי המשך גילו קשת ועמיתיו מרכיבים נוספים במערכת הזו, בהם הגורמים המשפיעים על ביטוי הגנים במצב של חוסר חמצן בתא, וגורמים ישירות לייצור ה-VEGF, כמו Hypoxia-Inducible Factors וגורמים נוספים, לצד מעורבות של הורמונים בבקרה על ייצור גורם הגדילה.

לחנוק רקמות

ההיכרות המעמיקה שהוביל קשת עם גורם הגדילה של כלי הדם ועם מנגנוני הבקרה על ייצורו, סללו את הדרך לרתימת הידע הזה למגוון רחב של שימושים רפואיים.

גידולים סרטניים, שבהם הגוף מאבד את הבקרה החיצונית על חלוקת התאים, זקוקים גם הם לאספקת חמצן, והם גורמים לייצור כלי דם בדרכים דומות. המחקרים של קשת ועמיתיו איפשרו לפתח שיטות להפחית את רמות ה-VEGF במסגרת הטיפול בסרטן, כדי לצמצם את האפשרות של הגידול להצמיח כלי דם שיזינו אותו, וכך למעשה לתרום ל"הרעבתו" או "חניקתו". בשנים האחרונות נכנסו לשימוש כמה טיפולים בנוגדנים נגד VEGF, או בקולטנים שה-VEGF נקשר אליהם במקום לאתר המטרה המקורי שלו, וכך פוחתת השפעתו. "הטיפולים האלה אינם 'תרופת פלא' לסרטן, אלא ניתנים תמיד במסגרת רחבה יותר, עם טיפולים נוספים, ובגידולים מסוימים, בעיקר גידולים במעי הגס וגידולי מוח מסוג גְלִיוֹבְּלַסְטוֹמָה, הם מצליחים להאריך את תוחלת החיים של המטופלים", אמר קשת.

תחום נוסף שבו יש הצלחה רבה אפילו יותר לטיפולים המערבים התפתחות כלי דם בזכות המחקרים של קשת ועמיתיו הוא רפואת העיניים, ובעיקר מחלת הניוון המקולרי הגילי (Age-related Macular Degeneration או בקיצור AMD), שהיא אחד הגורמים המובילים לעיוורון בגיל מבוגר. המחלה נגרמת מפגיעה בתאי הפיגמנט ברשתית, אבל בשלב המתקדם שלה, המכונה "השלב הרטוב", יש מסיבה שאינה ברורה גידול ניכר של כלי דם ברשתית, ובמקרים רבים אלה כלי דם בעלי דליפות רבות, שזו תוצאה נוספת של ייצור יתר של VEGF. עודף הנוזלים בעין הוא לרוב הגורם הישיר להתעוורות מהמחלה. "בניגוד לסרטן, שם עוד יש הרבה לאן להתקדם בתחום, ברפואת העיניים ההצלחה של טיפול נוגד VEGF מרשימה מאוד", אמר קשת. "הזרקה מקומית של נוגדני VEGF לעין לא רק עוצרת את הידרדרות המחלה, אלא גם מביאה לשיפור מסוים בראייה, למרות שאנו עדיין לא יודעים את הסיבה לכך. אצל חולים שנמצאים במעקב לפני השלב הרטוב, אפשר למנוע אותו באמצעות הזרקה תקופתית של הנוגדנים".

נוסף על מחלת AMD, יש עוד מחלות עיניים המחמירות עקב צמיחה לא מבוקרת של כלי דם, למשל בעקבות סוכרת, וכיום מתרחבים הניסויים הקליניים בשימוש בנוגדנים גם לטיפול בהן.

תחום נוסף שבו הייתה לעבודות של קשת ושותפיו השפעה חשובה נוגע למחלות עיניים של פגים. כאשר פגים שוהים באינקובטור, מקובל לתת להם העשרת חמצן, כדי להקל אליהם לנשום ולהבטיח את התפתחות הריאות. מכיוון שדווקא חוסר בחמצן אחראי להתפתחות תקינה של כלי דם, ההעשרה הזו עלולה לגרום לכך שלא תהיה התפתחות תקינה של כלי הדם בעין, ואז אין לרקמות מסוימות בתוך העין די חמצן, מה שגורם להפרשה מוגברת של VEGF וייצור יתר של כלי דם. קשת ועמיתיו חשפו את המנגנון הזה במחקר שהתפרסם ב-1995. "בעקבות העבודות שלנו השתנה משטר החמצן שמקבלים הפגים, כדי למנוע את בעיות העיניים האלה", הוא מציין.

שיפור לא מוסבר בראייה. טיפול ב-AMD באמצעות הזרקת VEGF לעין | איור: JACOPIN / SCIENCE PHOTO LIBRARY

עידוד צמיחה

כמו שאפשר לעכב צמיחת יתר של כלי דם במקומות שהם אינם רצויים באמצעות שיבוש הפעילות של VEGF, מחקריו של קשת יצרו תשתית לשימוש רפואי הפוך בעזרת הוספת VEGF: הצמחת כלי דם שמקומות שהם נחוצים, או עידוד הצמיחה שלהם כאשר הגוף לא עושה זאת לבדו בצורה יעילה מספיק, בעיקר במחלות לב הנגרמות מאי-ספיקה, כלומר פגיעה באספקת החמצן הדרושה לפעילות של שריר הלב עצמו. "זה נבדק בהצלחה בניסויים בחיות מעבדה ובחיות גדולות, אבל הניסויים הקליניים בבני אדם עדיין לא הוכתרו בהצלחה", אמר קשת. "אבל כולנו אופטימיים שנגיע לשלב הזה, ונטפל בהצלחה גם במצבים כאלה וגם בבעיות הנובעות מחסימה בכלי דם פריפריאליים".

מעבדתו של קשת עוסקת במחקר הבסיסי, לא הקליני, וכיום הוא מתמקד בפיתוח שיטות להאט הזדקנת של כלי דם באמצעות VEGF. מסיבות שעדיין אינן ברורות לגמרי, בהזדקנות יש ירידה בכמות הנימים, ו-VEGF אינו מצליח לפצות על כך באופן טבעי. קשת ועמיתיו בוחנים כעת אפשרות לעכב את הזדקנות כלי הדם באמצעות טיפול במינון נמוך של VEGF, כך שיש למה לצפות.

18 דקות על גידול כלי דם ויישומיו הרפואיים. הרצאת הבכורה של אלי קשת עם קבלתו לאקדמיה הלאומית למדעים, 2015: